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二甲基马来酸酐显什么性
2021-08-22

很多客户的爸爸反应说,基础科学研究做得太多,感到瓶颈,离临床有很大距离。 与临床联系紧密,涉及部分基础的优秀文章,可以拿来学习吗? 据说交叉学科多为妖孽,小编将生物化学物理材料学基础医学结合,同时细胞http://WW.sogou.com和http://WW.sogou.com

收录杂志铁死亡细胞凋亡,中国科学院ACS NANO

由于大多数癌症患者在晚期被诊断出来,化疗仍然是临床治疗的标准。 但是,单纯使用化疗药物疗效差,肿瘤领域药物积累少,对正常组织有副作用,耐多药性日益严重。 因此,精确靶向材料与化疗药物结合成为研究热点。

药物负载纳米材料的研究通常包括:材料成分、物理特性; 避免免疫系统吞噬的方法材料在目标细胞内的吸收; 材料在体内如何作用; 材料的准确靶向性材料的体内毒性。

纳米材料介绍

IF:13.942氧化淀粉类凝胶(OS )纳米粒子通过Fe3离子依次交联,标记为聚乙烯亚胺) PEI、p )和2,3 -二甲基马来酸酐) DMMA )进行修饰。

1区增强通透性和保持力的效果被动富集于肿瘤部位。

DGU: Fe /DOX组成:提供带负电荷的表面,可以延长循环时间,通过EPR效应提供更多到达肿瘤部位的机会。 暴露在肿瘤部位的微酸性环境中,可以促进肿瘤的内化,但会引起溶酶体脱出的后续蛋白海绵效应,由于DMMA的脱落,纳米安妮逆转为正电荷。

EPR效应:这个系统拥有典型的凝胶粒子的一个核心结构。

DMMA(D):将近红外光到紫外光的光转换为核心器件,克服透射深度有限的障碍,将Fe3还原为Fe2; 纳米安格尔网络被该价态转换分解,引起铁离子和DOX的迅速释放。

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文章结果概述

1 DGU: Fe /DOX (纳米刘雁)具有改善长时间循环、通透性和保持力的效果,被动富集于肿瘤部位的效果。

2带负电荷的DGU: Fe /DOX受肿瘤部位(pH值6.8 ) pH的影响变化为带正电荷的GU: Fe /DOX,提高细胞吸收。

3溶酶体脱出的质子海绵效应。

4红外线分解UCNP,纳米龙眼释放化疗药物。

将DOX释放到细胞核,诱导细胞凋亡。

释放Fe2,在细胞质中使细胞发生芬顿反应,反应式如下,2价铁被氧化成3价铁,形成氧化自由基。

Fe2H2O2Fe3(oh )-oh )

由上式可知,产生自由基的ROS位于细胞质中,会导致细胞铁的死亡。

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正文解读

纳米龙眼结构(表示G):

1 .用透射电镜观察纳米龙的形态

1B .元素的打印反应结构(Yb=镱; Y=钇; Tm=铥; )

1C .对应的线扫描(Fe和UCNP的分布) )。

1D .能量分散型x射线光谱学(EDX ) )。

1E .纳米龙眼构成成分的重量%

UCNP(U):

1F .纳米龙在pH 7.4 Tris-HCl缓冲液中的粒径分布

Fig1.纳米龙眼载体的表征

1G.电位的变化和平均尺寸在细胞培养基中培养7天

Fe和Dox的比例分别为11.84%和10.07%

1-h .近红外激发下的荧光光谱和近红外激光照射下的纳米龙眼溶液的成像

DGU:Fe/Dox nanolongan的直径约为125.8 nm

粒径分布窄(聚合物分散度指数(PDI) = 0.127,有利于EPR效应。存储1周期间,具有良好的胶体稳定性。

1纳米龙眼结构稳定,可稳定存在1周;

2直径约为125.8 nm;

3抗癌治疗药物含量为Fe和Dox的比例分别为11.84%和10.07%;

4 )具有通过紫外近红外辐射将Fe3还原为Fe2释放药物的特性。

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由于UCNP的封装,近红外辐射可以观察到一对峰分别为350和475 nm,特别是紫外线发射近红外辐射使体内Fe3+还原为Fe2+,具有光激发释放的能力。

为了评价纳米粒子的隐身性能,防止其被巨噬细胞吞噬,进行了以下实验验证:分别用不同表面电荷量的纳米喷枪与J774A (小鼠单核巨噬细胞)共同孵育24小时,以达到靶向治疗的效果。

2 a.gu (无dmma修饰)纳米粒子)红色荧光点表示) :

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2B .向小鼠静脉注射两种制剂,然后监测血液浓度随时间的变化。

Fig1整体结论:

2C .乳腺癌细胞(4T1 )在不同的pH环境下摄取DGU的细胞

Fig2. 电荷转换对功能的影响

2D.PH=6.8时、30 min时,纳米喷枪迅速带正电

被巨噬细胞大量吸收,这是带正电的纳米颗粒的共同特征。巨噬细胞如此大量的吸收将限制被动积累的时间;带有DMMA修饰的DGU,与GU相比,

2E.GU从4T1细胞溶酶体中脱出的CLSM图像(Lyso-Tracker,绿色)。

内化量不足10%

这可能有红细胞溶血的不利情况,为了进一步验证,进行了GU对兔红细胞溶血的影响(红细胞)调查。

2F .在不同pH的Tris-HCl缓冲液中培养30分钟,红细胞溶血时。

,说明循环时间更长。

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DGU在体内的半衰期比GU长3.6倍

细胞质传递完毕后,Fe2和Dox的快速释放是我们纳米龙达到最佳疗效的最终要求。

3A .纳米龙眼的近红外反应示意图。

3358 www.sogou.com酸性条件下DGU,带负电荷的DMMA被剥离,暴露出来掺杂PEI的带正电荷的表面.反而促进细胞摄取。

3B .近红外辐射前后纳米龙的TEM图

3 .纳米粒安在近红外辐射前后的粒度分布

细胞摄取提高至14.8倍(11721.5/116.9)

3d .近红外线照射下的纳米氖中的Fe3向Fe2的转换效率

3E .近红外辐射激发纳米安非他明的体外释放

在3f.Fe3或Fe2等浓度的条件下处理6小时,测定亚甲基蓝(MB )在664 nm下的吸收强度。

由于OH的存在,MB从深蓝色漂白到了几乎白色。 MB强度越低,芬顿活性越高。 活性氧积累越多(释放Fe2,更促进铁的死亡)。

3g.DCFH-DA探针法: DCFH-DA探针:本身不具有荧光,可以自由穿过细胞膜,进入细胞内后,被细胞内的酯酶水解生成DCFH。 由于DCFH不能穿透细胞膜,探针容易在细胞内被标记。 在活性氧存在的条件下,DCFH被氧化生成荧光物质DCF,绿色荧光强度与细胞内活性氧水平成分成正比,通过检测DCF的荧光可以知道细胞内活性氧的水平。

覆盖分析显示溶酶体和GU的共定位信息,以12h为例,细胞质中发现大量GU(红点表示),共定位率下降到40%以下。这种有效的溶酶体逃逸可归因于质子-海绵效应。一旦在酸性溶酶体中(pH为4.5 - 5.5),PEI就带正电成为质子化。这将引发氯离子的同时流入,导致渗透肿胀和溶酶体膜的物理破裂。

3h.http://万维网. sogou.com

3I.CLSM图像显示:pH依赖性溶血,再次证明了GU在酸性微环境中对膜的分解能力,也同样证明在正常环境下不会发生溶血情况。

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Fig3.纳米龙眼负极响应能力的评价

为了证明各个成分的必要性。 模拟微酸性肿瘤环境,用pH 6.8的细胞培养基培养细胞。 如果抑制谷胱甘肽过氧化物酶4(gpx4)和FACL4,脂质过氧化物会蓄积,铁会死亡。

4A.WB检测传真4、大奖赛x4

3358 www.sogou.comDox的释放和ROS的生成是

由于Fe3+在近红外催化紫外辐射作用下还原为Fe2+所致。

在近红外辐射的作用下,颗粒的尺寸增大125.8 nm至约1225.9 nm

4-b .流式细胞术检测Annexin V-FITC/PI

近红外辐射后在4T1细胞质中生成的ROS显著上调。

4C.CCK8法评价对细胞的毒性。

近红外照射后,释放的Dox在核内的荧光强度增强。

4D.calcein-AM :活细胞染料(绿色) () ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) )。

ethidium homodimer-1 :死细胞染料(红色) () ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) )。

近红外辐射后Dox(红色)进入细胞核(蓝色)

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Fig4.多种组合对细胞凋亡效应及相应的细胞毒性

4T1异种移植瘤小鼠模型的纳米胆碱能积聚在肿瘤部位的改善有效载荷必须准确、充分地传递到肿瘤组织才能发挥治疗作用。 用4t1 -异种移植小鼠模型监测不同纳米刘雁配方的生物分布。

5A .生物成像

使用荧光Cy7染料代替Dox,静脉注射后在体内追踪纳米氖(无DMMA装饰) ) )。

GU位于 ,肿瘤部位的信号不理想。

DGU、肝脏的荧光信号明显减少,但肿瘤部位的荧光信号随时间持续明显增加,表明DMMA修饰延长循环时间,增加肿瘤细胞的摄取。

5B .肿瘤的信噪比(信噪比) )。

注入GU后,比值在非常小(0.5 )后的时刻略有增加。

信噪比越大,表示信号中混杂的噪声越小,声音播放的音质越高,纯度越高,证明DGU可以准确定位在肿瘤区域。

5C,5d.http://万维网. sogou.com

5E. 1.作为一种凋亡诱导剂,Dox对GPX4和FACL4的表达影响不大;

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  2.由于交联Fe3+,芬顿反应活性较低,这两个指标在DGU:FE组和DGU: Fe /DOX组;中的表达略有下降;

评价纳米龙眼在体内的疗效和安全性。

6A.4T1肿瘤治疗后48天内的生长状况

  3.在近红外照射后,DGU:Fe + L和DGU:Fe/Dox + L组。这种由释放的Fe2+引起较强的芬顿反应,GPX4,FACL4表达显著下调。

基于facl 4和GPX4的免疫组化分析

评估细胞凋亡,不同剂型处理后死亡细胞的红色荧光强度不同,DGU:Fe/Dox + L组细胞几乎全部死亡。

6C.TINEL的实验

所有的配方对4T1和MCF-7细胞都表现出剂量依赖性的细胞毒性。以DGU:Fe/Dox + L组为例,小于10%的细胞存活是由铁死亡作用和凋亡的共同作用。

6D.Ki - 67肿瘤组织细胞的增殖

近红外照射(DGU:Fe L )后,细胞增殖减少。

由于乳腺癌临床上经常观察到肺和骨的远处转移,因此也评价了抗转移的效果。 肺转移细胞和骨转移性侵蚀在其他组出现不同程度的转移,为4T1细胞培养24h后,不同剂型处理后的活/死细胞毒性分析。DGU:Fe/Dox + L组为例,几乎无活细胞,是由于铁死亡作用和凋亡的共同作用。

6E .苏木素和曙红(HE )染色测定的Fig5.纳米龙眼的体内生物分布

6F. 肝脏迅速大量富集

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DGU组的荧光强度持续升高,DGU组切除肿瘤的荧光强度是GU组的8.1倍,证明DGU能够精准定位到肿瘤区域。

7A:HE赫兹

同样的结果也可以通过定量分析肿瘤中的UCNP发现,再次证实了明显改善了肿瘤靶向递送。

Fig6.在体内结合铁死亡和凋亡的抗癌治疗

7B )同时采集血样,测定血清尿素氮(BUN )、乳酸脱氢酶) LDH )、丙氨酸转氨酶)、天冬氨酸转氨酶)、碱性磷酸酶) ALP )

与PBS组相比,DGU:Fe或Dox单独治疗对肿瘤的抑制效果不理想。

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本文小结--实验论证思路

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在近红外照射(DGU:Fe + L)后,释放出的Fe2+与瘤内H2O2发生反应,引起铁离子增多,GPX4和FACL4的表达水平明显降低,铁死亡增加。

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