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去甲基化治疗是什么意思
2021-07-22

骨髓增生异常综合征的治疗选择与评估

导读

临床上可以看到越来越多的骨髓增生异常综合征(MDS ),但其诊断比较复杂,尤其是低风险MDS的鉴别比较困难。 在2020年第61届ASH北京传达会上,北京中日友好医院教授李振玲介绍了低风险MDS的进展抑制和高风险MDS的治疗选择和评价等。

骨髓增生异常综合征的治疗选择与评估

对MDS危险分层众所周知的是IPSS评分系统,与最新的IPSS-R评分系统相比,后者考虑了NGS:SF3B1突变、TP53突变、RUNX1突变、ASXL1突变等细胞遗传学因素。

骨髓增生异常综合征的治疗选择与评估

较低危MDS患者治疗药物选择

对于低风险MDS患者,红细胞生成刺激剂(ESA )的有效率为15%-40%,可以减少患者输血,促进血红细胞的改善,红细胞生成素) EPO )值为500U/L时,ESA的有效率更高ESA的疗效受多种因素的影响,如血中EPO值、输血量等,根据这些因素进行评分,1分以上的ESA有良好的反应,有效率可达74%; --1分以下的ESA反应差,有效率只有7%。

骨髓增生异常综合征的治疗选择与评估

DEL(5q )低风险MDS患者的主要治疗药物为来那度胺,目前推荐的剂量为10mg/d*21d,前者比5mg/d血红蛋白改善更明显。 临床研究表明,低风险MDS患者(n=41 )使用不同程度的胺有效率为61%,中位缓解持续时间为2.2年。 获得输血和遗传学反应的患者的OS和EFS更长。 另一项临床研究表明,对非del(5q )低风险MDS患者(n=106 ),以10mg/d剂量注射那种程度的胺,患者依赖输血) 8周以上脱离的比率为27%,而安慰剂组为2.5%。

对于低风险MDS血小板减少患者,随机临床试验证明romiplostim和eltrombopag对血小板减少有效。 Romiplostim对血小板20*109/L组患者,可减少血小板的注射; 对于20*109/L组的患者,可减少出血,也有利于血小板的上升。 但是,Romiplostim在原始细胞比例高的患者中应该避免使用。 甲基化清除药(HMA )治疗低风险MDS患者的临床试验表明,20mg/m2*3d地汐他滨组与75mg/m2*3d氮杂胞苷组相比,总缓解率(ORR )为70% vs 49%,脱离输血率为32% vs 16%

一些新药如luspatercept是可溶性融合蛋白,由人IgG1的Fc结构域和活化素B型受体(ActRIIB )的胞外结构域融合而成,以TGF-超级家族的特定配体为靶向结合在其多中心2期临床试验中,61%的低风险MDS患者血液指标红系改善(HI-E ) )剂量: 1.75mg/kg*d每周); 77%的SF3B1突变患者获得了HI-E。 罗库溴铵是一种口服低氧诱导因子普罗宁羟化酶抑制剂(HIF-PHI ),对慢性肾脏病性贫血患者有良好的疗效,目前低风险MDS患者正在进行3期临床试验。

总结低风险MDS患者的治疗方案,如下图所示。

骨髓增生异常综合征的治疗选择与评估

较高危MDS患者治疗策略

对于高危MDS的老年患者,有MDS-CI、ACE-27、CFS、modified G8等多种合并疾病和衰弱指数评价系统。 其中MDS-CI是独立于年龄、性别、WHO分类、细胞遗传学异常及输血依赖的预后因素。 但是,MDS-CI对预后的影响主要表现在低风险MDS患者身上。 ACE-27是独立于年龄和IPSS-R的预后因素。 这些评价系统的意义在于判断什么样的治疗措施会给患者带来更多的利益。 如下图所示,对于高危MDS的高龄患者,也需要根据他们的健康状况选择不同的治疗方案。

骨髓增生异常综合征的治疗选择与评估

比起高危MDS,高龄患者造血干细胞移植的好处是确实的,但是在60-70岁(n=514 ) IPSS被分类为中危-2和高危的患者中,非清髓预处理(RIC )后移植优于氮杂胞苷处理后移植。 关于移植的时期,对于60岁以下、IPSS被分类为低风险和中风险-1的患者,延期移植可以获益,对于60岁以下、IPSS被分类为高危和中风险-2的患者,经诊断后被证实要立即移植。 体细胞突变对移植的预后也有一定的影响,如TP53突变、ASXL1突变、RAS突变等是预后不良因素,具体如下图。

骨髓增生异常综合征的治疗选择与评估

高危MDS的老年患者是否需要搭桥治疗比较有争议,目前10%的骨髓原始细胞认为需要搭桥治疗。 关于搭桥治疗的选择,研究证明,强化化疗与脱甲基化药物治疗的OS相似,但后者的毒性相对较弱; 另外,在TP53突变患者中,应用地汐他滨10天方案进行搭桥治疗更胜一筹。 关于前处理方案的选择,目前认为清髓处理(MAC )适用于年轻、复发风险高的患者,非清髓前处理) RIC )适用于高龄、复发风险低的患者。 关于捐赠者的选择,同胞一致的捐赠者优先。 对移植物而言,亲缘供者较骨髓更宜选择动员外周血; 与外周血相比,非亲缘供者选择了动员骨髓。

潜在未确定的克隆性造血(CHIP )患者和潜在未确定的克隆性造血) CHIP患者OS相似,但前者的移植物与宿主病复发率高。 为防止移植后复发,供者淋巴细胞注射(Donor Lymphocyte Infusion )优于化疗和脱甲基化药物治疗。

脱甲基化药物治疗(HMA )已成为不能进行异基因造血干细胞移植的患者的标准治疗,研究证明脱甲基化药物治疗优于最佳低计量化疗和最佳支持治疗。

另外,MDS的新药进展非常显着。 两代人糖化血红蛋白在治疗氮杂胞苷失败的MDS和低原始细胞数AML患者中缓解率为17%,中位总生存时间为7.1个月,中位反应时间为11.5个月,缓解患者中位总生存时间为17.9个月; 对TP53变异的患者,这个药没有反应。 临床研究证明,氮杂胞苷联合Vorinostat或lenalidomide无明显益处; 阿扎胞苷联合apr-246(TP53分子靶向药)治疗未接受HMA治疗(HMA-naive )的12例TP53变异高危MDS或低增殖AML,缓解率为100 % (11例患者,9例CR,2例) 分子靶向药物ivosidenib(IDH1抑制剂)在12例IDH1突变的复发难治性MDS患者中具有良好的安全性和总缓解率(CR41.7% ); 骨髓CR50% )。 免疫治疗中,CD123单抗talacotuzumab在24例患者中(19例AML,5例MDS ) )总缓解率为20%,中位反应持续时间为3个月,中位生存期为3.2个月。

总结高危MDS患者的治疗方案,如下图所示。

骨髓增生异常综合征的治疗选择与评估

小结

李振玲教授最后总结说,MDS是一组异质性疾病,以疾病和患者为中心的评价(IPSS-R-M )是选择治疗的依据。 低风险MDS患者的处理,重点是血细胞减少,包括支持治疗、ESA、来那度胺药物治疗及靶向治疗; 比起高危MDS,异基因造血干细胞移植是唯一的治愈手段,HMA、化疗、靶向治疗也给患者带来新的希望。

骨髓增生异常综合征的治疗选择与评估

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